Il castello di Ostia Antica a controllo del fiume Tevere, a quel tempo largamente navigabile dalla foce fino a Roma, vedrà nell'architetto fiorentino Baccio Pontelli il progettista in grado di applicare concretamente i nuovi principi dell'architettura militare difensiva, anche integrando precedenti strutture, come appunto fece in questo caso. Negli stessi anni nel reatino veniva applicata, forse tra le prime volte nel Lazio, un organico piano architettonico sfociato nella costruzione del Castello Sforza - Cesarini di Rocca Sinibalda, più una fortezza che un castello. Probabilmente progettato dall'architetto senese Baldassare Peruzzi, Rocca Sinibalda costituì un vero modello di studio per l'applicazione della geometria applicata alla costruzione militare difensiva, basato sullo studio dell'efficacia del tiro delle artiglierie difensive e sulla resistenza delle murature al tiro nemico.

La fortezza di Civitavecchia, costruita su progetto di Michelangelo a difesa dell'importante scalo marittimo laziale o quella di Nettuno voluta da papa Borgia ed affidata alla sapiente mano degli architetti fiorentini dei Sangallo. Poco dopo verrà realizzata a Nord, a presidio del quadrante interessato dal percorso della via Cassia la mirabile struttura della fortezza di Civita Castellana che, unitamente alla realizzazione della fortificazione dell'abitato di Nepi, distante pochi chilometri, garantiva una sufficiente difesa verso Nord.

La fortezza di Nettuno, lungo la costa a sud di Roma, fu un esemplare impianto geometrico ed architettonico realizzato da Antonio da Sangallo il Vecchio per volere di papa Alessandro VI, per proteggere dall'unico lato non difendibile del porto e del'abitato della cittadina laziale. Una planimetria quadrata, con orecchioni, mastio e fossato, praticamente inespugnabile.

A Roma intanto per tutto il Cinquecento si continuava a trasformare il vecchio mausoleo di Augusto in inespugnabile fortezza. Il processo, avviato peraltro già dal VI secolo d.C. dagli stessi barbari occupanti, era continuato nel XIII e XV secolo fino ad arrivare ad un progetto più compiuto ed organico frutto della volontà di pontefici illuminati - da Giulio II a Pio IV - , attuati per mano di grandi architetti ed ingegneri - da Donato Bramante a Michelangelo e ad Antonio da Sangallo il Giovane.

Quest'ultimo a Roma aveva con papa Paolo III Farnese provveduto a trasformare una parte delle vecchie mura Aureliane, edificate tra il 272 ed il 278 d.C. in un formidabile baluardo, ancora oggi chiamato il bastione del Sangallo o Ardeatino, per la vicinanza di questa antica strada consolare romana.

Negli stessi anni si provvedeva inoltre a fortificare i più importanti punti strategici dell'intera città, quali il bastione Aventino a controllo dell'entrata del tevere all'altezza di Porta Portese e della via Ostiense, oppure il tratto delle mura Vaticane a cui collaborò lo stesso Michelangelo.